Harvard Üniversitesi bünyesinde genetik ve kompleks hastalıklar üzerine araştırmalar yapan Sabri Ülker Metabolik Araştırmalar Merkezi’nde Prof. Dr. Gökhan Hotamışlıgil yönetiminde çalışmalar yürüten araştırma ekibi bu kez kolesterolün zararlı etkilerine karşı hücreleri savunan Nrf1 molekülünün kahverengi yağ dokularının da dejenerasyonunu önlediğini keşfetti.
Harvard Sabri Ülker Metabolik Araştırmalar Merkezi araştırma ekibi, “metabolik muhafız” adını verdikleri Nrf1 molekülünün yeni bir özelliğini daha keşfetti. Dünyanın en önemli bilim ve tıp dergilerinden biri olan Nature Medicine’ın Mart sayısında yayınlanan çalışma; kahverengi yağ hücrelerinin görevini sağlıklı bir şekilde yürütmesinde Nrf1 molekülünün kilit bir rol oynadığını tespit etti.
Atık yönetimi mekanizmasını Nrf1 molekülü yönetiyor
Obezite ve diyabet gibi kronik metabolik hastalıklar için yeni korunma ve tedavi olanaklarının geliştirilmesi, hücreleri metabolik stresten koruyan mekanizmaların belirlenmesinden geçiyor. Metabolik dengenin bu mekanizmalar aracılığıyla güçlendirilip düzene sokulması aynı anda birden fazla sağlık probleminin etkili şekilde önlenmesi ve tedavisi ümidini taşıyor.
Sabri Ülker Merkezi Başkanı Prof. Dr. Gökhan Hotamışlıgil yönetimindeki araştırma ekibi de bu çerçevede önce kahverengi yağ dokusunun korunmasında ve fonksiyonunda en anahtar rolün protein atıklarının yok edilmesi olduğunu, ardından da bu mekanizmanın yöneticisinin Nrf1 molekülü olduğunu keşfetti.
Kahverengi yağ dokusu dolaşımdaki şeker ve yağların yarısından fazlasını tüketebiliyor
Memelilerde bilinen fonksiyonu soğuğa maruz kalındığında enerjiyi ısıya dönüştürmek olan kahverengi yağ dokusu, bunu yaparken yüksek düzeyde enerji ve gıda kullanıyor. Öyle ki, bu küçücük doku aktif hale getirildiğinde dolaşımdaki şeker ve yağların yarısından fazlasını tüketip sistemden çekebiliyor. Ancak bu süreçte kahverengi yağ dokusunda protein atıkları birikerek tahribata neden oluyor. Maksimum yoğunlukta çalışan bir makine gibi olan bu doku, işlevini yerine getirebilmek için hücresel bakıma ve zehirli atıklardan kurtulmaya ihtiyaç duyuyor.
Kahverengi yağ olağanüstü bir tedavi potansiyeline sahip
Sabri Ülker Merkezi ve Genetik ve Kompleks Hastalıklar Departmanı’nda doktora sonrası araştırma görevlisi olarak görev yapan ve projeyi yürüten Dr. Alexander Bartelt, kahverengi yağ dokusunun büyüleyici bir biyolojik yapıya ve olağanüstü tedavi potansiyeline sahip olduğunu belirterek “Ancak bu güçlü enerji tüketimi sırasında ortaya çıkan atıklar nedeni ile yaşanan stresi idare etmek ve fonksiyonunu sürdürmek için nasıl araçlar kullanılabileceği bilinmiyordu” dedi.
“Kahverengi yağ hücrelerinin kapasite problemini çözmek ve işlevsel olmalarını sağlamak için kullandıkları özel tertibi bulmaya kararlıydık” şeklinde konuşan çalışmanın başyazarı Prof. Dr. Hotamışlıgil, Sabri Ülker Merkezi araştırma ekibinin kahverengi yağ dokusundaki bu oyunu protein yıkımından sorumlu “proteozom” olarak bilinen bir mekanizmanın yönettiğini ortaya çıkardıklarının altını çizdi.
Araştırma sonucu ortaya çıkan ilginç bir başka gözlem ise bu protein yıkımına bağlı kahverengi yağ dokusunun metabolik uyum sisteminin şişmanlık sırasında da bu hastalığa bağlı olarak büyük oranda kaybolması oldu. Çalışmanın sonucunda araştırma ekibi proteozomun soğuğa verdiği tepkinin ana düzenleyicisinin Nrf1 molekülü olduğunu keşfetti.
Araştırma ekibi bu mekanizmanın hastalıktaki rolünü ise genetik mühendisliğiyle sadece kahverengi yağ dokusundaki Nrf1 genini silerek, kahverengi yağın ciddi stres ve inflamasyona uğradığını, özelliğini kaybettiğini, düzgün çalışamadığını ve buna bağlı olarak sistemik metabolik hastalığa neden olduğunu ortaya çıkararak ispatlandı. Öte yandan şişman deneysel modellerde Nrf1 ifadesi veya veya proteazom faaliyeti arttırıldığında hem vücutta ve dokularda yağ birikiminin hem de metabolik bozukluklar ve diyabetin çarpıcı olarak düzeldiği görüldü.
Bu sonuçlar Sabri Ülker Merkezi araştırma ekibinin daha önceki çalışmalarıyla birlikte ele alındığında NRF1’in, özellikle çetin koşullarda metabolizmanın ana moleküler koruyucusu olduğunu ortaya çıkardı. Prof. Dr. Hotamışlıgil, “Bu çalışma, yalnızca genel metabolik dengenin korunmasında beklenmedik bir mekanizmayı tanımladığımız için değil, özellikle obezite ve diyabet ilaçlarının geliştirilme potansiyelini açığa çıkarması açısından da büyük bir adım” dedi.
