Çağımızda en çok karşılaşılan doğumsal metabolizma hastalıkları için kısa bir tanım yapmak gerekirse protein, karbonhidrat ve yağ asitlerinin sentezi ya da katabolizması ile ilgili olaylar sonucu gelişen patolojik tablolardır diyebiliriz.
Bu tabloların çoğunluğu bir maddenin başka bir maddeye çevrilmesini kolaylaştıran enzimleri kodlayan tek gen hatalarından kaynaklanmaktadır. Bozuklukların çoğunda sorunlar toksik maddelerin birikmesi ya da normal işlev için gerekli maddelerin sentezlenememesi sonucu yeteneklerin azalması şeklinde seyretmektedir. Doğuştan metabolizma bozuklukları konjenital metabolik hastalıklar ya da kalıtımsal metabolik hastalıklar olarak da adlandırılmaktadır.
Çağımızda karşılaşılan doğumsal metabolizma hastalıkları vücudun biyokimyasal işlevlerindeki bozukluklar sonucu gelişen ve büyük bir çoğunluğu otomozol resesif (akraba evliliği) geçişli kalıtsal hastalıklardır.
Aşağıdakiler konjenital metabolik hastalıkların başlıca kategorilerini göstermektedir.
- Karbonhidrat metabolizması bozuklukları
- Aminoasit metabolizması bozuklukları
- Organik asit metabolizması bozuklukları (organik asidüriler)
- Yağ asidi oksidasyonu ve mitokondriyal metabolizma bozuklukları
- Porfirin metabolizması bozuklukları
- Pürin ya da pirimidin metabolizması bozuklukları
- Steroid metabolizması bozuklukları
- Mitokondriyal işlev bozuklukları
- Peroksizomal işlev bozuklukları
- Lizozomal depo bozuklukları
Metabolik hastalıklardan en çok karşılaşılan bozukluklar şu şekilde olacaktır:
Doğumsal metabolizma hastalıkları tek tek ele alındığında nadir görülmesine karşılık hepsi birlikte değerlendirildiğinde prevelansının yüksek olduğu görülmektedir. 500’den fazla tanınan hastalık olduğu bilinmektedir. Günümüzde büyük bir çoğunluğuna yenidoğan tarama testleri ile tanı konulabilmektedir.
Doğumsal metabolizma hastalıkları önemli belirtileri
- Bazı besinlere karşı tahammülsüzlük (örn: proteinden zengin besin alındıktan sonra kusma veya dalgınlık)
- Çocukluk çağı hastalıklarının hafif geçirilmesi gerekirken daha ağır tablolar şeklinde seyretmesi ya da aşı sonrası huzursuzluk (normelden daha fazla), havale, çocukta istem dışı el kol hareketlerinde düzensizlik, titreme gibi
- Gelişme geriliği, kilo alamama, büyüme geriliği
- Sık hastaneye yatış olması
- Ailede açıklanamayan yenidoğan ve süt çocuğu ölümleri ile karşılaşma
Aminoasit metabolizma bozukluğu
Aminoasit metabolizma bozukluğunda, protein metabolizmasında rol oynayan enzim yetersizlikleri, aminoasitlerin metabolizmasında anormalliklere ve toksit maddelerin vücutta birikimine neden olmaktadır. Bunun sonucunda maalesef bazı organlar zarar görmektedir. Oluşan bu toksikasyondan en çok etkilenen organlar beyin, karaciğer ve böbrekler olmaktadır.
Aminoasit metabolizma bozukluğu hastalıklarının tıbbi beslenme tedavisinde genel ilkeler
Bu metabolik bozukluk için uygulanacak beslenme tedavisinde, toksit etki gösteren aminoasitlerin birikimini önlemek için yüksek miktarda doğal protein içeren et, balık, yumurta, sert kabuklu kuruyemişler/yağlı tohumlar diyetten mutlaka çıkarılmalıdır. Peki doğal proteinleri beslenme programımızdan çıkarttığımız takdirde vücudumuzun bu ihtiyacını nasıl karşılayacağız;
- Öncelikle kan aminoasit seviyesini istenen düzeyde tutabilmek için gerekli miktarda öncü aminoasit ihtiyacını (fenilketonüride fenilalanin, tirozinemide fenilalanin ve tirozin vb gibi) doğal protein kaynağı tahıllar, patates, bazı sebze-meyveler ve süt-yoğurdun sınırlı miktarlarda diyette yer alması ile karşılanmalıyız.
- Günlük enerji ihtiyacı düşük protein içeren doğal besinler ve özel olarak üretilmiş düşük proteinli ekmek, düşük proteinli makarna, düşük proteinli süt vb besinlerle karşılanmalıyız.
Yenidoğan tarama programı kapsamında taranan hastalıklar
Ülkemizde yenidoğanlara yapılan tarama testleri doğumsal metabolizma hastalıklarına tanı koymak adına da yapılmaktadır. En çok karşılaşılan hastalıkları aşağıda ele aldık.
1- Fenilketonüri
Fenilketonüri (PKU), besinlerle alınan ve vücutta fenilalanini tirozine dönüştüren karaciğerden salgılanan fenilalanin hikroksilaz (PAH) enziminin veya bu enzimin kofaktörü olan tetrahidrobiyopterin (BH4) eksikliği/yokluğu nedeniyle ortaya çıkan otomozal resesif (akraba evliliği) geçişli doğuştan oluşan bir protein metabolizması bozukluğudur.
PAH enziminin eksikliği/yokluğu elzem bir aminoasit olan fenilalaninin metabolize edilememesi sonucu fenil ketonlarında artışa, hiperfenilalaninemiye neden olan fenilalanin birikimine, düşük kan tirozin konsantrasyonuna ve buna bağlı olarak düşük dopamin, nörepinefrin, melanin ve serotonin üretimine neden olmaktadır. Hiperfenilalaninemi nedeniyle beyinde yüksek düzeyde bulunan fenilalanin nörotoksititenin başlıca sorumlusu olarak görülmektedir. Bu hastalığın yenidoğan döneminde farkedilmesi çok önem arz etmektedir. Yenidoğan döneminde tespit edilip fenilalaninden kısıtlı diyet tedavisi altında izlenen PKU’lu hastalar normal veya normale yakın kognitif gelişim gösterirler. Ancak PKU tanısı geç alan, tedavi edilmeyen veya kötü metabolik kontrollü olgularda maalesef ileri derecede zeka geriliği ve kalıcı nörolojik bozukluklar görülmektedir.
Türkiye de yenidoğan tarama programı kapsamında yer alan PKU taraması sayesinde her yenidoğan beslenmeye başlamasının ardından 48-72 saatte kan örneği alınmakta ve değerlendirilmektedir. Değerlendirme sonucunda yüksek fenilalanin seviyesine sahip olan yenidoğanlar mümkün olan en kısa sürede çocuk metabolizma merkezlerine yönlendirilerek diyet tedavisinin başlanması sağlanmaktadır.
PKU SINIFLAMASI
Hastalığın sınıflaması tanı anındaki serum fenilalanin düzeyine göre yapılmaktadır.
- Klasik PKU:Tanıda serum fenilalanin düzeyi> 20 mg/dL ‘dir. Rezidüel PAH enzim aktivitesi %1’den düşüktür.
- Hafif PKU:Tanı anında serum fenilalanin düzeyi 10-20 mg/dL arasındadır. Hafif PKU’luların rezidüel enzim aktivitesi %1-5 arasındadır.
- Non-PKU Hiperfenilalaninemi veya Hafif Hiperfenilalaninemi:Tanıda serum fenilalanin düzeyi 10 mg/dL ve rezidüel enzim aktivitesi ≥ %5 dir.
TIBBİ BESLENME TEDAVİSİ
PKU beslenme tedavisi oldukça önem arz etnektedir. Bune göre kan Phe düzeyi 10 mg/dL’nin üzerinde olan tüm hastalara diyet tedavisi uygulanmalıdır. 2-10 mg/dL olan çocuklar da mutlaka izlenmelidir.
Tıbbi beslenme tedavisinin temel prensibi diyetle alınan fenilalanini kısıtlamaktır ancak fenilalanin elzem bir aminoasit olduğundan diyetten tamamen çıkarılması söz konusu değildir. Fenilalanin aminoasiti tüm proteinli besinlerde bulunur ve protein yapısında bulunan aminoasitlerin yaklaşık %5’ini oluşturmaktadır. Bu nedenle yüksek miktarda fenilalanin içeren et, balık, yumurta, kuru bakliyatlar, sert kabuklu kuruyemişler, tahıllar gibi besinler diyetten mutlaka çıkarılır. Bu elzem aminoasit ise doğal protein kaynağı tahıllar, patates, bazı sebze-meyveler ve süt-yoğurdun sınırlı miktarlarda diyette yer alması ile karşılanmaktadır.
PKU’de Diyet Tedavisinin Amacı:
PKU tedavisinde amaç hastaya zarar vermeden iyilik halinin devamlılığını sağlamaktır. Bu kapsamda;
- Hastanın kan fenilalanin düzeyinin güvenli sınırlarda kalmasını sağlayacak ve büyüme- gelişme için yeterli olacak miktarda fenilalanin, protein, enerji, makro ve mikro besin öğeleri karşılamaktır.
- Kan PA düzeyini normal büyümeyi sağlayacak, beyin harabiyetini önleyecek veya en az düzeye indirecek düzeyde tutmak.
- Diyetle HPA’ya yol açmayacak, büyüme ve gelişme için yeterli olacak PA, protein, enerji, vitamin ve eser elementleri sağlamak
- Hasta için diyetin tat çeşitlilik gibi yönlerden kabul edilebilir olmasını sağlamak, değişim listeleri ile diyetin tek düzeliğini yok etmek, en önemlisi de hastayı doyurmak
- Hasta büyüdükçe diyet kapsamında bazı değişiklikler olmakla birlikte hastanın ömür boyu kendisine verilen diyeti tüketmesinin sağlamak.
- Hastanın izlem sırasında ağırlık kaybı ve diğer katabolik olaylardan etkilenmemesini sağlamak
- Teorik olarak hastanın fenilalanin, protein ve enerji gereksinimlerini bireysel olarak saptamak, günlük verilecek fenilalanin miktarı bebeklerde 6-8 öğünde, çocuk grubunda ise 3 veya 4 eşit öğünde vermek, doğal protein kaynaklarının öncelikle tüketilmesini sağlamak ve alımları izlemek.
Unutulmaması gereken en önemli nokta PKU’da protein sınırlı bir diyet uygulanmadığı doğal proteinin sınırlandırıldığıdır. Bunu sağlamak için de takviye edici karışımlar ile beslenme dengesi sağlanmaktadır. Takviye edici karışımların en önemlileri Aminoasit karışımlarıdır.
AMİNOASİT KARIŞIMLARI
- Günlük protein gereksiniminin %75’i AA karışımlarından sağlanmalıdır
- Tüm elzem AA sağlamaktadır
- AA karışımları tirozin desteği de sağlamaktadır
- Kan Phe düzeyini baskılar
- Büyüme ve gelişmeyi destekler
- Vitaminleri-mineralleri sağlar
2- Konjenital Hipotirodi
Bu bozuklukta tiroid bezinin gelişimsel hatalarından, tiroid hormon biyosentezi ve tiroid bezinin regülasyonunda doğuştan gelen bozukluklardan kaynaklanan tiroid hormon yetersizliği ile karakterize klinik tablodur. Kalıcı hipotiroidinin en sık karşılaşılan nedeni konjenital nedenlerden kaynaklanmaktadır.
Konjenital hipotirodi yenidoğan döneminde en sık karşılaşılan doğumsal metabolik rahatsızlıktır. Prevalanı ırk ve etnik yapıya göre değişmekle birlikte dünya genelinde 3500-4000 canlı doğumda bir görükmektedir. Ülkemizde yürütülen bir insidans çalışmasında ise kalıcı konjenital hipotiroidi sıklığı 3344 canlı doğumda bir olarak bulunmuştur.
Yenidoğan döneminde belirti ve bulgular vakaların çoğunda çarpıcı olmadığından erken tanı koymak güçtür. Ne yazık ki tedavi edilmeyen vakalarda ciddi zeka geriliği ve asimetrik cücelik ortaya çıkar. Erken teşhis yapılmadığı takdirde ise kalıcı zekâ geriliği kaçınılmaz olmaktadır. Erken tanı konan çocuklarda ise tedavi oldukça kolay, ucuz ve etkindir.
Yenidoğanlarda Konjenital hipotiroidi nedenleri
- Kötü oluşmuş veya anormal küçük tiroid bezi,
- Eksik tiroid hormonu üretimini etkileyen bir genetik kusur
- Hamilelik sırasında annenin diyette çok az iyot alması
- Radyoaktif veya hamilelik sırasında tiroit kanseri için antitiroid tedavisi
- Hamilelik sırasında tiroid hormonunu bozan ilaç kullanımı
Konjenital hipotiroidi genellikle iyot eksikliğinin yaygın olduğu gelişmekte olan ülkelerde görülmektedir. Yetişkinler için önerilen günlük iyot kullanım miktarı 150 mikrogramdır.
Hastalığı Önlemek için Beslenme Tedavisi
Hamilelikte iyot eksikliği büyüyen bebek için tehlikeli sonuçlar doğurmaktadır. Hamile kadınların günlük 220 mikrogram iyot alması tavsiye edilmektedir. Amerikan Tiroid Birliği hamile ya da emziren tüm kadınların günlük en az 150 mikrogram iyot içeren doğum öncesi vitamini almasını tavsiye etmektedir. İyot deniz mahsüllerinden ve deniz kenarında bulunan bölgelerdeki toprakta yetişen besinlerden de alınabilir fakat toprağında iyot bulunmayan bölgeler için destek takviye olarak almak mutlaka önerilmektedir.
Konjenital Hipotiroidi Tedavi
Konjenitak hipotiroidi’de ana tedavi bebeğe tiroid hormonu (levotiroksin) vermektir. Tiroid hormonu bebeğe günde 1 kez ağızdan verilir. İleri yaşlarda görülen geçici hipotiroidilerde doktor kontrolü altında verilen troid ilaç tedavisi azaltılarak zaman içinde kesilebilir. Ancak kişide kalıcı hipotiroidi var ise tedavi ömür boyu sürmelidir.
3- Biyotinidaz Eksikliği
Doğumsal metabolizma bozukluklarından biri olan biyotinidaz eksikliği otozomal resesif (akraba evliliği) geçişli kalıtsal bir hastalıktır. Organizmada biyotin döngüsünü bozarak metabolik asidoz, deri bulguları (parsiyel alopesi vb), işitme ve görme kaybı, konvülsiyon ve nörolojik belirtiler gibi değişik klinik ve laboratuvar bulgularının görüldüğü bir hastalık tablosuna yol açar. Erken tanı çok önemli olmakla beraber geç kalınan vakalarda koma ve ölüm ile karşılaşılabilir.
Dünya ülkeleri içinde biyotinidaz eksikliğinin en sık görüldüğü ülkelerden birinin Türkiye olduğu bildirilmiştir. Dünya ortalamasının çok üzerinde olup yenidoğanlarda1:11.000 olarak bildirilmektedir. Biyotinidaz eksikliğinde erken tanı ve tedavi çok önemlidir. Tanı ve tedavide gecikme nörolojik sekeller ve ölümle sonuçlanabilir. BiyotinidazEksikliğinin kesin tanısı enzim aktivitesinin yokluğunun serumda gösterilmesine dayanır. Hastalığın tedavisinde biyotin oral yolla verilir. Bulguların düzelmesi tedaviye başlama zamanı ile orantılıdır. Tedavi ile deri ve nörolojik bulgular düzelir. İşitme ve görme bozuklukları tedaviye daha direnç göstermektedir.
Biotinidaz Eksikliği Tıbbi ve Beslenme Tedavisi
Biyotinidaz eksikliği diğer doğumsal metabolik hastalıklar arasında tedavisi ve kontrolü en kolay olanlardan biridir. Ancak tedavi yaşam boyu devam eder ve ilaç kullanımı bırakıldığında belirtiler yeniden ortaya çıkmaya başlar.
- Tedavide tek seçenek günde 5-10 mg oral (ağızdan) biyotin desteğidir.
- Ayrıca biyotinidaz eksikliği olan bebeğin ailesine genetik danışmanlık verilmeli ve daha sonra doğacak olan çocukları için erken teşhis ve taramalar sıklaştırılmalıdır. Bu sayede diğer çocuklarda bu eksikliğin önüne geçilebilir ya da erken teşhis ve tedavisi başlanır.
- Diğer aile bireyleri de bu eksiklik açısından taranmaya başlanabilir ve varsa onlara da hemen tedavi başlanır. Nadiren de olsa belirti göstermeden büyüyen çocuklar olabileceğinden biyotinidaz eksikliği tanısı alan bebeklerin kardeşleri bu hastalık için mutlaka taranmalıdır.
- Avidin (biyotin bağlayıcı bir madde) içermesi sebebiyle çiğ yumurtalardan uzak durulmalıdır. Pişirilen yumurtalarda avidinin bağlanma etkisi azaltılabilir ve daha sağlıklı kullanımı olur.
- Biyotinidaz eksikliği ne kadar erken tanı ve tedavi alırsa hastalığın seyri de ona göre şekillenmektedir. Hastalığın açığa çıkmış bulguları da tedaviye başlama süresiyle orantılı olarak düzelmeye başlar. Yapılan tedavi ile deri bulguları ve nörolojik bulgular hemen düzelme gösterirken işitme ve görme bulguları tedaviye daha fazla direnç gösterir ve düzelmeleri daha uzun zaman alabilir.
- Doğumla birlikte tedavi edilmezse yaşamın ilk aylarında belirtiler başlar ve ilerler. Hafif belirtiler şiddetlenmeye başlar ve işitme kaybı, görme kaybı, zekâ geriliği, gelişme geriliği ile birlikte son dönemlerde koma ve ölümle sonuçlanır.
- Optik atrofi (beyne görüntü ileten sinirin zarar görmesi), işitme kaybı veya gelişimsel gecikme gibi bazı özellikler geliştiğinde, bunlar biyotin tedavisi ile geri döndürülemeyebilir.
4- Kistik Fibrozis
Kistik fibrozis Yaklaşık 1/25 taşıyıcı sıklığı ve 1/2000-3500 canlı doğum insidansı olan bir doğumsal metabolizma hastalığıdır. Beyaz ırkta daha sık görülmekle beraber otozomal resesif (akraba evliliği) geçiş gösteren en yaygın ölümcül hastalıktır. Ülkemizde yapılan kısıtlı sayıdaki çalışmalarda insidansın 1/3000 olduğu belirtilmesine karşın, akraba evliliğinin çok sık olduğu göz önüne alınınca bu oranın daha yüksek olduğu sanılmaktadır. Önde gelen klinik belirtiler, kronik obstrüktif akciğer hastalığına ve pankreas yetersizliğine ait bulgulardır. Tekrarlayan pulmoner infeksiyonlar ölümün en sık sebebini oluşturmaktadır. Kistik fibrozis birden çok sistemi tutan bir hastalık olması nedeniyle çok değişik klinik belirti ve bulgularla kendini gösterir. Yenidoğan döneminde anne baba akrabalığı, kardeş ölüm öyküsü, mekonyum ile su, mekonyum perforasyonu-peritoniti, obstrüktif sarılık ve öpülünce tuzlu tat alınması; süt çocukluğu döneminde büyüme geriliği, bol miktarda pis kokulu yağlı gaita, sık yineleyen solunum yolu enfeksiyonları, anemi, ödem, rektal prolapsus, çocukluk ve adölesan döneminde yineleyen hışırtı atakları, düzelmeyen ya da yineleyen akciğer enfeksiyonları, pürülan balgam çıkarma, nazal polipozis, kronik ve inatçı sinüzit, astım, parmaklarda çomaklaşma, hemoptizi, biliyer siroz, mekonyum ileusu eşdeğeri bulgular, diyabetes mellitus, gecikmiş puberte ve infertilite, Kistik Fibrozis’i kuvvetle düşündüren bulgular arasındadır. Bu klinik bulgulara ilaveten üç ayrı dönemde terde klor konsantrasyonunun yüksek ölçülmesi KF tanısını kesin olarak koydurmaktadır. Tedavi ile yaşam kalitesi artar ve sağ kalım süresi uzar, aynı zamanda tedavi maliyetleri azalır.
KF’in Tıbbi Beslenme Tedavisi
KF’lu hastaların beslenme durumunu ve besinlerin emilimini normal düzeye getirmek diyet tedavisinin temel hedefini oluşturmaktadır. KF hastalarında yoğun beslenme desteğine rağmen iyi bir beslenme durumuna ulaşmak oldukça zordur. ABD’deki KF derneğinin 2005 yılı raporunda hastaların ancak %44,8 ‘inin BKİ persentilinin hedeflenen düzeyde, yani 50. Persentilde olduğu bildirilmiştir.
Vitamin ve Mineral Desteği
KF’li hastalarda enzim desteği tedavisine rağmen hafif-orta derecede malabsorpsiyon devam ettiği için yağda çözünen vitamin desteği tedavisi de gerekmektedir. (ADEK)
Enteral Beslenme Desteği
KF Derneği dengeli bir diyet ile maksimum enerji alımına rağmen ağırlık artışı yetersiz ve gelişimi zayıf olan hastalarda enteral beslenme desteklerinin diyete eklenmesi önerilmektedir.
Enzim Desteği
Enzim desteği beslenme durumunun iyileştirilmesi ve korunması için en önemli yöntemlerdendir. Creon ve Pancreaze, son zamanlarda en çok tercih edilen enzim preperatlarındandır. Hastaların yaşlarına göre enzim desteği dozu verilmektedir.
Tuz Desteği
Sıcak ortamlarda KF’li bebeklerde sodyum kaybı yüksek olduğundan mamaların sodyum içeriği yetersiz olabilmektedir. Hidrolize mamalar ile standart mamalara göre daha fazla sodyum sağlanmış olmaktadır. Sodyum desteği 0-1 yaş arası 500 mg/gün, 1-7 yaş arasında 1 gr/gün, 7 yaş üstü ve erişkinlerde 2-4 g/gün olmalıdır.
KF’e Bağlı Gelişen Diyabetin Tıbbı Beslenme Tedavisi
- KF’li hastalarda, poliüri, polidipsi, beslenme desteğine rağmen ağırlık kaybı görülmekte büyüme hızı düşük olmakta, gecikmiş puberte, pulmoner fonksiyonda açıklanamayan kronik azalma gibi belirtilerde Kistik Fibrozise Bağlı Gelişen Diyabet (KFBD) olduğuna yönelik işaret vermekte ve araştırılmalıdır. KFBD hastalarında ya ‘açlık hiperglisemisi’ ya da ‘aç olmaksızın hiperglisemi’ bulunabilmektedir.
Bu hafta en çok görülen doğumsal metabolizma bozukluklarından bahsettik ve beslenme tedavilerinin nasıl olması gerektiğini anlattık. Umarım sizler için de faydalı olmuştur. Sağlıcakla kalın, umutla kalın.
